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02(第1页)

第十一节枸杞多糖化学结构与功能发现的研究进展氧化应激是指生物体内产生的自由基或其他反应性代谢物与机体自身氧化还原应激反应能力之间的失衡,导致重要的活性生物分子或细胞受到损伤,从而对整个生物体产生不良影响。高水平的活性氧不仅能诱导脂质过氧化、蛋白质和核酸等生物大分子氧化损伤,还能通过介导和调控细胞信号转导的方式诱导细胞炎症、细胞凋亡和异常生产,从而导致机体器官的功能障碍。氧化应激几乎参与了生物体一切疾病的生理病理过程,是多种慢性疾病和心脑血管疾病的主要发病机制之一。现代药理学研究发现,枸杞多糖是一种优秀的抗氧化剂,可以通过多种机制发挥抗氧化效应,包括清除各种自由基、上调抗氧化物酶活性、阻滞脂质过氧化、防御氧化应激损伤、螯合金属离子以及激活抗氧化应激通路等。因此,枸杞多糖被广泛用于功能食品和药物的开发中,表现出调节免疫力、延缓衰老、抗肿瘤、抗阿尔茨海默病、保护神经系统、防治眼部疾病等多种生物学功效。

研究团队对宁夏枸杞主栽品种宁杞1号LBPN-1、宁杞5号LBPN-5、宁杞7号LBPN-7和宁杞9号LBPN-9的枸杞多糖进行了系统的研究,包括理化性质、结构和抗氧化机制等方面。

研究结果表明,这4种多糖均为杂多糖,主要由半乳糖、葡萄糖和阿拉伯糖组成。不同的化学组成、单糖组成摩尔比值、糖苷键组成造成了热学性能和抗氧化活性的差异。特别地,LBPN-7具有较强的抗氧化活性,它能够通过Nrf2ARE通路抑制ROS生成,上调抗氧化系统,从而保护ARPE-19细胞免受过氧化氢氧化损伤。

构效关系研究表明:4种多糖表现出不同的生物活性,可能与它们的化学性质、单糖组成和糖苷键有关。以上研究结果将有助于进一步了解枸杞多糖的结构特征和生物活性,为枸杞多糖作为一种潜在的天然抗氧化物质用于功能食品和药物开发提供依据。

老年性黄斑变性(Aged-relatedmaculardegeneration,AMD)是一种以慢性炎症、氧化应激和衰老为特征的退行性疾病,在全球55岁以上人群中普遍存在,占该人群的10%~15%。AMD主要影响中央凹的黄斑区,可导致永久性视力障碍或失明,严重影响生活质量。现代研究表明:枸杞多糖能够通过抗氧化、抗炎以及抗凋亡机制发挥视神经保护作用。

研究团队从枸杞子中分离、制备和表征得到一种结构新颖的酸性多糖LICP009-3F-2a,其分子量为13720u,结构主链为→2)-“-L-Rha-(1→2,4)-“-L-Rha-(1→4)-β-D-GalAp-(1→6)-β-D-Galp-(1→支链分别为“-L-Araf-(1→5)-“-L-Araf-(1→6)-β-D-Glcp-(1→β-D-Glcp-(1→4)-β-D-Glcp-(1→和β-D-Galp-(1→3)-β-D-Galp-(1→,支链通过→3,6)-β-D-Galp-(1→的O-3键、→2,4)-“-L-Rha-(1→的O-4键连接在主链上。该多糖可以通过促进视网膜上皮细胞增殖、调控抗氧化系统的关键转录因子Nrf2以及抗氧化酶SOD1和CAT的表达、下调基质金属蛋白激酶MMP2的表达发挥防治老年黄斑变性的作用。同时,还可以通过下调凋亡因子Bax的表达阻滞高糖诱导的视网膜病变。

肺癌是由细胞增殖和凋亡失衡引起的一种全球最常见的癌症疾病,发生率和发病率居高不下,严重危害人类生命健康。目前肺癌的传统治疗方法主要包括手术切除,放射疗法和化学疗法,化学放射疗法对患者自身免疫力破坏很严重,具有一定的风险。与之相比,天然药物具有低毒性、刺激性小的优势。研究团队从枸杞子中分离筛选得到一种结构新颖的中性多糖LBP-1。研究发现LBP-1可以通过抑制A549细胞增殖、调控周期蛋白CyclinD1CyclinD3和CDK2的表达、阻滞细胞周期G0G1期、抑制细胞迁移发挥抑制人肺癌细胞的生长作用,呈时间和浓度依赖性。同时研究发现枸杞多糖LBP-1可调节蛋白因子Caspase3、Bax、Bcl-2在肺癌A549细胞中的表达,进而有效地促进肿瘤细胞的凋亡,且PI3KAktmTOR信号通路的激活在其中发挥着不可或缺的作用。

缺血性脑卒中(Ischemicstroke,IS)是威胁人类生命健康的三大杀手之一,其发病是由于局部脑动脉供血中断所引起的大脑缺氧和活性氧累积,诱发神经细胞的不可逆损伤,进而导致脑神经功能缺失甚至死亡。尽管缺血性脑卒中涉及的病理机制十分复杂,但是其发病时活性氧瞬间过度产生会击溃机体的抗氧化防御系统,进而引起包括炎症反应、脂质过氧化、血脑屏障损伤、细胞自噬与凋亡等一系列生理事件,导致神经退行性变和神经元细胞的凋亡。因此,氧化应激在脑卒中扮演着主要角色,被认为是脑卒患者死亡的关键诱因,而抑制氧化应激可能会成为防治缺血性脑卒中的主要策略。研究团队从枸杞子中分离得到一种中性多糖LICP009-3F-1a,其分子量为10780u,结构主链为→4)-β-D-Glcp-(1→6)-β-D-Galp-(1→,支链分别为α-L-Araf-(1→,β-D-Galp-(1→3)-β-D-Galp-(1→和→6)-α-D-Glcp-(1→,支链通过→3,6)-β-D-Galp-(1→的O-3连接在主链上。该多糖能够通过促进神经细胞增殖、逆转并恢复抗氧化物酶SOD、CAT和GPx的活性,抑制氧化应激反应损伤,下调HIF-1α和VEGF缺氧诱导因子,阻滞Bax和Caspase3凋亡基因、上调Bcl-2抗凋亡基因的表达发挥抗氧化作用,从而有效防治缺血性脑卒中。

肥胖导致的脂质堆积和异常脂肪细胞分化是多种慢性代谢障碍的主要诱因。随着居民健康意识的提高,人们对于体重管理的需求也在不断增加。目前的肥胖预防和治疗措施是保持热量摄入和热量消耗之间的平衡,以及抑制脂肪生成。因此,脂肪形成已成为治疗肥胖和肥胖相关代谢疾病的潜在治疗靶标。研究团队利用活性追踪的策略,从枸杞子中分离得到了具有抑制细胞内脂质积累的粗多糖LICP009,进而采用离子交换色谱和凝胶色谱进行生物活性导向分离,最终得到了一种结构新颖的中性多糖LICP009-2-1。研究发现LICP009-2-1可剂量依赖性地降低3T3-L1细胞脂质积累和甘油三酯生成,该作用可能与枸杞多糖参与下调脂质生成关键转录因子(PPAR-γ,CEBP-α,SREBP-1,FAS,LPL,aP2,及perilipin1)表达相关,从而表现出显著抗脂肪生成作用。此外,在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中,口服LICP009-2-1可降低肥胖小鼠体重、TC、TG和LDL水平,同时提高HDL水平,从而改善高脂小鼠脂质代谢能力。上述结果表明,LICP009-2-1在体内外均具有抗脂肪和抗肥胖作用,可作为一种抗肥胖药物、药理和功能性食品成分。

第十二节枸杞化学成分研究概况

2000年以来,随着分离分析方法和结构鉴定手段的进步,邸多隆(研究员、中国科学院西北特色植物资源化学重点实验室主任)团队对枸杞中化学成分的研究已经从小分子化合物转移到了多糖、糖肽、糖脂等生物大分子的研究。他们的科学研究主要基于三方面原因。

一是多糖是枸杞子发挥药理学作用的主要活性物质,2020版的《中华人民共和国药典》已经明确将枸杞多糖作为衡量枸杞子品质的质量标志物。

二是分离技术和分析仪器的日趋进步极大地促进了枸杞多糖的化学分离和结构解析,这为阐明枸杞子功效的作用机制、构建枸杞子及其产品的质量品质控制体系提供了新的思路。

三是多糖作为信息和功能分子是生命过程中不可或缺的分子,在细胞的生长、分化、发育过程中担任着关键角色。糖类正在改变人类对生命现象和疾病的认识,多糖结构复杂,功能多样,契合复杂疾病治疗的标准需求,糖类药物有望引领治疗复杂疾病的创新前沿。

植物化学研究表明,枸杞子的化学成分主要有多糖、类胡萝卜素、黄酮、生物碱、苯丙素、木质素、蒽醌、有机酸、萜类、固醇(甾醇)、(甾体)、肽类以及其他小分子和微量元素。通过文献检索和统计,截至2022年,共从枸杞属植物中发现了超过400个单体化合物,以及20余个具有明确结构的多糖类成分。

第十三节其他方面研究

一、枸杞糖肽缓解损伤诱发的神经病理性疼痛神经病理性疼痛是神经系统损伤引起的慢性疼痛,一直是全球性疑难疾病。感染、创伤或受压缺血、手术、肿瘤、放射线、代谢性疾病、毒性药物等原因损伤中枢和外周神经,均可引起神经病理性痛。典型症状为异常性疼痛、痛觉过敏和自发性疼痛,患者经受长期的睡眠紊乱、食欲缺乏、精神折磨等。目前临床上对神经病理性痛的治疗欠佳,较大比例的患者对诸如吗啡等麻醉性镇痛药不敏感或容易产生耐受等副作用。神经炎症是神经病理性疼痛的重要致病机制之一,枸杞作为一种传统中药能够抑制神经炎症,减轻感觉神经元或非神经细胞的可塑性异常,消减痛信息传递,缓解神经病理性痛。

研究发现,口服枸杞糖肽能抑制感觉神经元兴奋性,减轻外周及中枢敏感化,缓解神经病理性痛。

二、枸杞糖肽对角膜上皮及视网膜色素上皮损伤的修复作用枸杞糖肽滴眼液可以改善苯扎氯铵引起的泪膜和角膜上皮损伤,降低角膜浑浊度,提高角膜上皮完整性,增加泪液分泌量,延长泪膜破裂时间,并促进角膜感觉神经功能恢复和角膜神经纤维再生。枸杞糖肽还可以抑制正常或者非增殖性糖尿病患者的诱导多能干细胞分化来源的视网膜色素上皮细胞的增殖。另外,载100mgml和150μgml枸杞糖肽的同轴电仿纳米纤维支架可以更好地维持视网膜色素上皮细胞的六边形形态。

三、枸杞糖肽改善听力缺失的作用机理研究耳聋是临床最常见的一种感官缺陷性疾病,多数为感音神经性耳聋,主要表现为耳蜗、听神经以及中枢通路中的器质性病变所导致的不同种类的听力功能障碍,其中包括药物性聋、噪声性聋、老年性聋等。根据世界卫生组织(WHO)统计数据显示,目前全球约有4。66亿人患有听力障碍,而到2050年将上升至9亿多人。我国是世界上听力残疾人数最多的国家,听力残疾人数高达2780万人。听力功能障碍对患者的生活质量以及社会的经济负担都具有较为严重的影响。枸杞子具有滋补肝肾,益精明目的功效,同时用于虚劳精亏,腰膝酸痛,眩晕耳鸣等。枸杞糖肽为枸杞中提取的5种多糖缀合物的混合物,目前枸杞糖肽用于耳聋治疗的研究还未有报道。

研究团队首先研究了枸杞糖肽对药物性耳聋的保护作用。在新霉素诱导的小鼠药物性耳聋模型中,通过听性脑干反应(ABR)测听,研究团队发现枸杞糖肽灌胃给药能够有效保护新霉素诱导的小鼠听力功能障碍;通过小鼠耳蜗基底膜铺片,进行免疫荧光标记耳蜗毛细胞并计数,结果表明枸杞糖肽不同剂量组(5mgml、10mgml、20mgkg)能以剂量依赖性的方式显著改善新霉素诱导的耳蜗毛细胞的丢失。同时在体外细胞实验中,通过CCK8检测细胞存活率,团队发现枸杞糖肽100μgmL能有效抑制新霉素诱导的HEI-OC1细胞损伤。为了进一步探讨枸杞糖肽改善听力缺失的作用机制,团队搜集了小鼠血清、耳蜗样本进行非靶向代谢组学分析,通过对小鼠血清及耳蜗中差异代谢物进行富集分析,结果表明,枸杞糖肽主要通过色氨酸代谢通路发挥耳聋保护作用。

在噪声引起的小鼠噪声性耳聋模型中,团队发现枸杞糖肽预防性灌胃给药(20mgkg)两周能够明显改善噪声诱导的小鼠听力缺失。小鼠耳蜗毛细胞计数结果显示,枸杞糖肽10mgkg与20mgkg能够显著改善噪声引起的小鼠耳蜗中转与底转毛细胞的丢失。免疫荧光结果显示,枸杞糖肽对噪声诱导的小鼠耳蜗毛细胞凋亡以及线粒体活性氧蓄积具有明显的抑制作用。说明枸杞糖肽对噪声性耳聋同样具有保护作用,其作用机制可能与改善氧化应激有关。

先前研究报道枸杞多糖具有抗衰老的作用,团队同样在老年性耳聋模型中验证了枸杞糖肽的作用。通过采用快速衰老模型小鼠——samp8小鼠为老年性耳聋模型小鼠,在其出生后30d开始灌胃给药,连续给药75天,其中在第30d、第45d、第60d、第75d、第90d、第105d进行ABR测听。结果显示,samp8小鼠听力随着年龄的增长逐渐下降,在第90d后听力几乎完全丧失;而枸杞糖肽给药组在第90d后与samp8小鼠相比,听力具有明显的改善,同样免疫荧光结果表明,枸杞糖肽能够减少老年性耳聋小鼠耳蜗毛细胞的丢失。以上结果显示枸杞糖肽对老年性耳聋也具有较好的保护作用。

思考练习题:

1。什么是枸杞糖肽?枸杞糖肽有哪些有益的生物学功效?

2。宁夏中宁枸杞(天仁)院士工作站的研究方向是什么?他们发现了枸杞糖肽有哪些神经保护作用?

3。天仁枸杞和中国科学院上海有机化学研究所合作采用了哪种提取工艺来提取枸杞糖肽?

4。枸杞糖肽在哪些方面具有应用前景?

5。枸杞糖肽的关键技术攻克对于产业发展有何意义?

6。天仁枸杞如何利用枸杞糖肽关键技术进行产业化?

7。枸杞是宁夏的一种特产,具有巨大的生态、经济和社会价值。你认为在枸杞的种植和加工方面,有哪些发展方向和创新点?

8。科研成果的转化程度不能满足人民日益增长的需求,人才匮乏尤其制约了产业及企业的发展。你认为政府、科研机构、企业应该怎样共同协作,推动枸杞产业的发展?

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