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第二章 枸杞功效及功能产品研究（第2页）

非酒精性脂肪肝是全世界最常见的慢性肝病之一，可导致肝硬化或癌症。NAFLD是代谢综合征的肝病表现，与肥胖、心血管疾病和2型糖尿病相关。在蛋氨酸-胆碱缺乏症诱导的非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型中，实验表明，LBP可明显改善非酒精性脂肪性肝炎所致的损伤，包括血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平升高、肝氧化应激、纤维化、炎症和细胞凋亡；在同时患有乙型肝炎病毒和非酒精性脂肪肝的小鼠模型中，服用枸杞红素（ZD）可发挥上述同样作用，具有改善肝脏损伤和恢复肝脏功能的肝脏保护作用。

肝性脑病是由严重的肝损伤或衰竭引起的神经精神疾病。据估计约30%~45%的肝硬化患者会发展成HE（肝性脑病）。氨中毒被认为是HE的主要机制。高氨血症严重干扰脑代谢、星形胶质细胞的体积调节和线粒体功能。在硫代乙酰胺诱导的急性HE小鼠模型中研究LBP的保护机制发现，LBP可通过MAPK途径抑制p38MAPK和ERK磷酸化，从而有效改善HE诱发的肝脑损伤和运动能力损伤。

LBP对化学、乙醇和非酒精性脂肪肝引起的肝损伤中具有有效的肝脏保护功能。LBP在将来的肝病临床治疗中有望成为有效的中药制品。

（二）枸杞红素改善HE的神经生物学机制枸杞红素（ZD）是枸杞子中一种重要的聚异戊二烯类化合物，具有抗氧化和抗衰老的作用。为了深入探究枸杞红素的肝脏和神经功能保护的作用机制，本研究团队建立了肝性脑病的动物模型，采用双光子在体成像、行为学和分子生物学等神经生物学技术，研究了枸杞红素对运动皮层神经元树突棘可塑性异常和运动学习功能障碍的改善作用。

研究发现枸杞红素有四个显著特征：一是枸杞红素能够显著降低肝损伤导致的肝功能酶、血清及运动皮层组织中氨分子含量的升高；二是枸杞红素能够显著降低肝损伤引起的外周和中枢内的炎症因子的含量升高；三是枸杞红素能够改善HE引起的运动皮层树突棘可塑性异常；四是枸杞红素能够抑制HE引起的运动皮层小胶质细胞激活。

上述研究结果初表明，枸杞红素能够改善HE导致的运动学习功能障碍，为开发以此为原料的新药或保健品奠定了理论基础。

（三）保护视网膜感光细胞及其作用机制通过rd10视网膜色素变性小鼠模型，确定了ZD（枸杞红素）对视网膜神经元的结构和功能保护作用，并进一步阐明分子机制：ZD可以有效提高退变视网膜中感光细胞、双极细胞和节细胞的对光反应，提高视网膜感光细胞存活率。Western结果表明，ZD可以显著抑制rd10小鼠视网膜中ERK、P38通路的激活；mRNA测序结果表明，ZD可以抑制rd10小鼠视网膜中NF-κB、STAT、NIK等通路；ZD可以显著抑制rd10小鼠视网膜中STAT3和CCL2通路的激活，并抑制炎症因子GFAP。

枸杞具有清肝明目的药理作用。枸杞多糖（LBP）是枸杞的主要生物活性成分，具有抗氧化、抑制炎症等功能。LBP已被证实在多种视网膜蜕变的疾病模型中可有效保护视网膜，包括视网膜色素变性、视网膜缺血、视神经损伤等。

感光细胞退变疾病比如视网膜色素变性（RP）是严重的致盲性眼病，RP发病率大致为14000。RP疾病中，感光细胞凋亡，患者视力逐渐下降最终失明，严重影响患者的生活质量。在RP动物模型小鼠中研究发现，LBP可以有效减缓疾病小鼠的感光细胞退变、改善小鼠的视觉行为和节细胞的对光反应。研究团队进一步检测了枸杞单分子ZD对RP小鼠模型的视网膜保护作用。研究表明，ZD一次性眼内注射即可有效缓解RP小鼠的感光细胞退变并改善其视觉行为和功能，并主要通过抑制MAPK途径的ERK和P38磷酸化及STAT3、CCL2途径起到抗炎抗凋亡的保护作用。

临床上枸杞提取物已经开始应用于治疗视网膜色素变性并取得良好效果，因此LBP在视网膜退行性疾病的临床治疗中有望成为有效的中药制品。

而ZD正在进一步开发检测中。

第三节枸杞功能产品研发

及枸杞的质量标准研究

枸杞功能产品共完成了17款功能产品的研发，其中，传统中药制剂2款、枸杞功能产品15款。

一、枸杞稳糖颗粒

枸杞稳糖颗粒由中国中医科学院广安门医院仝小林院士开发，该成果是以枸杞为君药开发的医疗机构制剂，源于仝小林院士临床应用多年防治糖尿病的经验方，具有滋补肝肾、泻热滋阴、凉血生津、补气养阴的效用。以枸杞子为君药，方中多药均有降糖、降脂之功，可靶向控糖。结合“未病先防”理念，截断疾病进展之势，逆转糖尿病。用于治疗糖耐量受损及糖尿病患者肝肾不足，虚火内扰所致视物模糊、腰膝酸软、口干、气短乏力、自汗盗汗等。

通过研发，该中药制剂工艺可控、质量稳定及安全有效。制剂备案号：豫药制备字Z20220009000。

二、杞仙解郁颗粒

纪仙解郁颗粒由中国中医科学院广安门医院全小林院士开发，该成果是以构纪子为君药开发的医疗机构制剂，源于全小林院士临床应用多年治疗中老年抑郁症的经验方。其创新性地提出“诸颓抑郁，易感易疲，皆属于靈”，并以“阳光散靈”法治疗抑郁症。该方滋补肝肾、阴阳并补、清热除烦、安神助眠，用于治疗肝肾不足，阴阳两虚所致消极、悲观、焦虑、失眠等症状。全方不仅有调节机体内环境，振奋脏肪功能，从根本上消除阴郁，同时可针对郁症的典型症状针对性用药，缓解患者病痛。通过研发，该中药制剂工艺可控、质量稳定且安全有效。制剂备案号：豫药制备字Z20220008000。

三、开发了枸杞功能产品15款

开发构纪功能产品有健忆宝（Geneliife）、ISO构纪糖胁片、构纪胁修护亮脾眼膜、纪胁眼部舒缓喷雾、胁慕构纪糖胁片、纪精粹-LBGP构纪糖胁固体饮料、纪胁分离乳清蛋白特殊膳食用食品、构纪糖胁片、天纪太美构纪糖胁水能润泽洗面奶、天纪太美构纪糖胁水润精华润、天纪太美雪凝鲜养修护液、天纪太美雪凝鲜养修护霜、天纪太美雪凝鲜养修护乳、天纪太美氨基酸雪凝鲜养洁面乳、尝落构纪糖胁益生菌粉，共15种。

四、枸杞的质量标准研究

基于构纪子化学成分结构特征和绿色化学理念，从“成分表征-药效评价”开展枸杞子酚类、脂溶性色素成分高效区域表征，以及治疗良性前列腺肥大物质基础的挖掘，发现与确定与“滋补肝肾”传统功效关联的质量标志物。

基于特征图谱结合化学计量学统计手段，系统比较不同品种和不同产地宁夏枸杞化学成分组成差异，挖掘宁夏枸杞及宁夏产枸杞子道地药材的特征成分。

针对枸杞现行质量存在的不足，在《中华人民共和国药典》枸杞子质量标准及项目组研究基础上，为提升枸杞国际竞争力，在遵循ISO国际标准编制规则下，根据国际市场需求确立《中医药-枸杞子》ISO标准。该标准主要从种源、性状、理化鉴别、安全性指标、检测方法及包装、存储等方面开展标准制定，由来自中国、德国、加拿大、澳大利亚、美国和越南6个国家的提名专家共同完成标准制定。历时32个月，于2020年8月正式出版。该标准的制定为完善枸杞质量标准、引领枸杞国际标准话语权和提升枸杞产业融入枸杞子药材及产品的国际影响力和竞争力发挥积极的助推作用，也对推动中国大健康产业具有重要意义。

思考练习题：

1。枸杞的哪些成分具有药理作用？为什么这些成分具有这些作用？

2。宁夏枸杞的基因组大小是多少？枸杞基因组的获得为枸杞产业健康发展提供了什么科学依据？

3。宁夏枸杞的小分子化合物有哪些种类？宁杞1号果实和根皮中的小分子化学成分有哪些特异性分子成分？

4。枸杞对骨骼肌有哪些作用？能否详细说明其作用机制？

5。枸杞子对骨质疏松有哪些作用？能否详细说明其作用机制？

6。枸杞子的抗衰老作用机制是什么？

7。枸杞稳糖颗粒的主要功效是什么？

8。杞仙解郁颗粒的主要功效是什么？

9。枸杞的质量标准研究的主要内容及意义是什么？